K архитектуре Альберти подошёл поздно, но вся вторая половина его жизни была ей посвящена. Первая постройка, связываемая с его именем, палаццо Ручелаи во Флоренции, датируется концом 40-х годов. Но главный толчок к занятиям архитектурой Альберти без сомнения получил в Риме. Решающую роль здесь сыграло страстное увлечение его, как гуманиста, античным Римом и упорная археологическая и топографическая работа над памятниками. Сохранился небольшой топографический трактат Альберти на латинском языке, в котором описан изобретённый им прибор для съёмки и который служил приложением к недошедшему до нас плану. Кроме того, несомненно, что Альберти производил многочисленные обмеры, о чём свидетельствуют многие замечания в его архитектурном трактате
С другой стороны, весьма существенным импульсом к его практической и теоретической работе в области архитектуры явились в 50-х годах грандиозные строительные проекты папы Николая V, который по заслугам сумел оценить дарование и ум Леон-Баттисты Альберти и сделал его своим ближайшим советником по вопросам архитектуры. Предполагалась полная перестройка Ватикана и построение нового храма на месте обветшалой старой базилики св. Петра. Проекты Николая V остались проектами, и от них,• к сожалению, никаких следов не сохранилось, однако это был первый почин к осуществлению той строительной программы, над которой работали вое лучшие силы Италии в течение следующих двух столетий. Участие Альберти в планировке мирового города, вероятно, с особой остротой дало ему почувствовать мировое значение новой архитектуры
Именно к 50-м годам и относится написание «Десяти книг о зодчестве». По свидетельству современников, Альберти в 1452 году читал трактат Николаю V, который, вероятно, и вдохновил его на эту работу. С этого момента и в течение последних 20 лет своей жизни Альберти занимает своеобразное положение высоко авторитетного консультанта по архитектурным делам. Обращаясь к нему за советом, некоторые заказчики поручали ему и составление проектов, как Малатеста в Римини и Гонзага в Мантуе. Но какова была степень реального участия Альберти в постройке приписываемых ему зданий, остаётся вопросом столь же тёмным и спорным, как и вопрос об оценке архитектурного творчества Альберти и его значении для развития итальянской архитектуры. Спор на эти темы продолжается, и исследователи раскололись на две противоречивые группы. Одни, как например Штегман и Шлоссер, отмечая низкое художественное качество приписываемых Альберти произведений, а также их стилистическую пестроту и поэтому — неуловимость личной манеры мастера, считают его дилетантом и признают за ним в лучшем случае роль проектировщика, возлагая всю художественную ответственность на помощников Альберти, то есть на реальных строителей, как-то Росселино (палаццо Ручелаи) и Бертино (Санта Мария Новелла) во Флоренции, Пасти (Сан Франческо) в Римини и Фанчелли (Сант Андреа и Сан Себастъяно) в Мантуе. Другие, как например Геймюллер и Виллих, считают Альберти не только гениальным художником, но самой крупной фигурой в итальянской архитектуре XV века, смелым новатором, который предвосхитил многие идеи и приёмы высокого Ренессанса и барокко и который, являясь создателем целой школы, оказал огромное влияние на Лаурану и тем самым на Браманте. Мало того, апологеты Альберти готовы приписать ему такие шедевры, как палаццо Питти во Флоренции и Канчелярию в Риме, которые принято связывать с именами Брунеллеско и Браманте
Время для категорического разрешения этого спора, видимо, ещё не назрело. Доля истины имеется и на той и на другой стороне. Действительно, во всех произведениях, для которых документально установлено то или иное участие Альберти, несомненно имеется налицо некоторая сухость, тяжесть и даже грубость; однако, с другой стороны, столь же несомненно, что Альберти во многом оказался новатором (ордерное расчленение дворцового фасада — палаццо Ручелаи, введение мотива триумфальной арки в оформление фасада — Сан Франческо в Римини, так называемый «большой ордер» и ритмическое расчленение боковых нефов — Сант Андреа в Мантуе и т. п.) и благодаря своему авторитетному положению оказал влияние на многих мастеров. Так, если термин «школа Альберти» и звучит, пожалуй, слишком громко, то во всяком случае во многих, особенно в римских, постройках конца ХV века (палаццо Венеция, Сан Марко) чувствуется типичный для Альберти «холодок» и свойственная ему антикизирующая манера. Однако историческая роль Альберти-архитектора заключается в том, что он ввёл в архитектуру Ренессанса ту, если можно так выразиться, гуманистическую и археологическую струю, которая явилась очень жизненным элементом во всём последующем развитии европейской архитектуры, которая нередко, конечно, вырождалась в сухой академизм, классицизм и даже эклектизм, но которая в творчестве хотя бы Виньолы и Палладио составляет живую, неотъемлемую характеристику художественного образа